Что такое болезнь Альцгеймера и геропротекторы (ВНП)

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции, это тип деменции, который вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Симптомы обычно развиваются медленно и со временем ухудшаются, становясь достаточно серьезными, чтобы мешать повседневным задачам.Болезнь Альцгеймера составляет от 60 процентов до 80 процентов случаев деменции. А старость является самым большим фактором риска для многих заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD) и рак.

Геропротекторы, это сенотерапевтическое средство, которое стремится воздействовать на коренную причину старения и возрастные заболевания и, таким образом, продлевать продолжительность жизни животных. Новые исследования Солка в настоящее время идентифицировали уникальный подкласс этих соединений, называемый геронейропротекторами (ВНП), которые являются кандидатами в лекарственные средства от БА и замедляют процесс старения у мышей.

Кандидат в лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD) J147 CMS121 CAD31

Причина болезни Альцгеймера

Исследователи полагают, что нет единой причины болезни Альцгеймера. Как вы заболели болезнью Альцгеймера? Болезнь, вероятно, развивается из-за множества факторов, таких как генетика, образ жизни и окружающая среда. Ученые определили факторы, которые увеличивают риск развития болезни Альцгеймера. Хотя некоторые факторы риска - возраст, семейный анамнез и наследственность - изменить нельзя, появляются новые данные, свидетельствующие о том, что на другие факторы мы можем влиять.

-Возраст

Самый известный фактор риска развития болезни Альцгеймера - это возраст, но болезнь Альцгеймера не является нормальной частью старения. Хотя возраст увеличивает риск, это не является прямой причиной болезни Альцгеймера.

Большинство людей с этим заболеванием 65 и старше. После возраста 65 риск болезни Альцгеймера удваивается каждые пять лет. После возраста 85 риск достигает почти одной трети.

-История семьи

Другой сильный фактор риска - семейная история. Те, у кого есть родитель, брат или сестра с болезнью Альцгеймера, более склонны к развитию болезни. Риск возрастает, если заболевание имеет более одного члена семьи.

-Генетика (наследственность)

Ученые знают, что гены участвуют в болезни Альцгеймера. На развитие болезни у человека влияют две категории генов: гены риска и детерминированные гены.

-Травма головы

Существует связь между травмой головы и будущим риском развития деменции. Защитите свой мозг, пристегнув ремень безопасности, надев шлем, занимаясь спортом, и защитите свой дом от падений.

-Головное соединение

Некоторые из наиболее убедительных доказательств связывают здоровье мозга и здоровье сердца. Эта связь имеет смысл, потому что мозг питается одной из самых богатых в организме сетей кровеносных сосудов, а сердце отвечает за перекачку крови через эти кровеносные сосуды в мозг.

Кандидаты на лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD): J147, CMS121, CAD31

Сегодня болезнь Альцгеймера находится на переднем крае биомедицинских исследований. Исследователи работают над тем, чтобы раскрыть как можно больше аспектов болезни Альцгеймера и других деменций. Некоторые из наиболее значительных достижений пролили свет на то, как болезнь Альцгеймера влияет на мозг. Надеюсь, что это лучшее понимание приведет к новым методам лечения. Многие потенциальные подходы в настоящее время изучаются во всем мире.

Лаборатория клеточной нейробиологии Солка начала с двух химических веществ, обнаруженных в растениях, которые продемонстрировали лечебные свойства: физетин, натуральный продукт, полученный из фруктов и овощей, и куркумин из куркумы со специями карри. Из них команда синтезировала три AD препарат кандидаты, основанные на их способности защитить нейроны от многочисленных токсических эффектов, связанных со старением мозга. Лаборатория показала, что эти три синтетических кандидата (известные как CMS121, CAD31 и J147), а также физетин и куркумин, снижали молекулярные маркеры старения, а также слабоумия и увеличивали среднюю продолжительность жизни мышей или мух.

Важно отметить, что группа продемонстрировала, что молекулярные пути, вовлеченные этими кандидатами в лекарства от AD, такие же, как и у двух других хорошо изученных синтетических соединений, которые, как известно, увеличивают продолжительность жизни многих животных. По этой причине, а также на основании результатов своих предыдущих исследований, команда говорит, что физетин, куркумин и три кандидата на лекарственные препараты против АД соответствуют определению геронейропротекторов.

Другие исследования в лаборатории определяют, влияют ли эти соединения на органы вне мозга. «Если эти препараты полезны для других систем организма, таких как поддержание функции почек и общее состояние мышц, их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний старения», - говорит Шуберт.

- Кандидаты на лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD): J147

Куркумин, основной ингредиент индийской курри специи карри, является многоцелевым соединением, которое уменьшает воспаление, выработку АФК, амилоидную токсичность и экситотоксичность, и очень эффективно в моделях AD грызунов. Тем не менее, куркумин обладает очень низкой нейротрофической активностью, плохой биодоступностью и плохой проникающей способностью мозга. Чтобы улучшить нейротрофическую активность и метаболическую стабильность куркумина, мы использовали итеративную химию, основанную на SAR, для улучшения фармакологических свойств, одновременно увеличивая его активность и аспекты его биологической активности. Первоначально высоколабильная дикето-система куркумина была модифицирована в пиразол для получения CNB-001 с улучшенной стабильностью и нейропротекторной активностью по сравнению с куркумином. Систематическое исследование групп на трех фенильных кольцах CNB-001 показало, что гидроксильные группы не являются необходимыми для активности в семи скрининговых анализах. Добавление двух метильных групп к присоединенному к пиразолу фенильному кольцу привело к CNB-023 с улучшенной активностью по сравнению с CNB-001. Однако CNB-023 является высоко липофильным (cLogP = 7.66), и соединения с высокой липофильностью имеют множественные обязательства. Чтобы снизить липофильность и определить минимальные структурные требования к активности, одна из двух коричных групп была удалена, и дальнейшая оптимизация привела к получению чрезвычайно мощной небольшой молекулы J147, J147 в 5-10 более эффективен во всех скрининговых анализах, чем CNB-001, в то время как куркумин практически не проявляет активности в любом анализе. J147 не только высокоэффективен, но также обладает хорошими физико-химическими свойствами (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) широко изучался на моделях нормального возраста и AD, где он обладает выдающейся терапевтической эффективностью.

Кандидат в лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD) J147 CMS121 CAD31

Кто-то обеспокоен тем, что J147 может быть разложен до ароматических аминов / гидразинов, которые потенциально канцерогены. Чтобы исследовать эту возможность, метаболическая стабильность J147 была изучена в микросомах, в плазме мыши и in vivo. Было показано, что J147 (1146963-51-0) не разлагается на ароматические амины или гидразины, что каркас является исключительно стабильным и что он модифицирован на два или три окислительных метаболита в микросомах печени человека, мыши, крысы, обезьяны и собаки. Чтобы исследовать безопасность этих метаболитов, мы синтезировали все три микросомальных метаболита печени человека и проанализировали их на биологическую активность в анализах нейропротекции. Ни один из этих метаболитов не является токсичным, и многие из метаболитов обладают биологической активностью, сходной с таковой у J147.

- Кандидаты на лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD): CMS121

CMS121 является производной от fisetin, За последние несколько лет мы показали, что флавоноид физетин является перорально активной, нейропротекторной и улучшающей когнитивные молекулы молекулой на некоторых животных моделях расстройств ЦНС. Физетин обладает прямой антиоксидантной активностью и может поддерживать внутриклеточные уровни GSH при стрессе. Кроме того, физетин обладает как нейротрофической, так и противовоспалительной активностью. Этот широкий спектр действий предполагает, что fisetin обладает способностью уменьшать потерю неврологической функции, связанной с множественными расстройствами. Тем не менее, его относительно высокий EC50 в клеточных анализах (2 – 5 мкМ), низкая липофильность (cLogP 1.24), высокая tPSA (107) и низкая биодоступность имеют ограниченный уровень физетина для дальнейшего развития в качестве кандидата на лекарственные средства.

Кандидат в лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD) J147 CMS121 CAD31

Задача состояла в том, чтобы повысить эффективность физетина в нескольких нейропротективных путях, в то же время изменив его физико-химические свойства, чтобы они были в большей степени совместимы со свойствами успешных препаратов ЦНС (молекулярная масса ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) .Для улучшения физетина использовались два различных подхода. В первом случае различные гидроксильные группы систематически модифицировали для удаления возможных метаболитов сульфата / глюкуронидата. Во втором подходе флавоновый каркас был заменен на хинолин, в то же время сохраняя ключевые структурные элементы fisetin. Используя наш многоцелевой подход к обнаружению лекарств, мы создали ряд производных с значительно повышенной активностью в нейропротективном окситозе и в анализы ишемии in vitro. Три дополнительных активности fisetin были сохранены в производных, включая поддержание GSH, ингибирование активации микроглии, индуцированной бактериальным липополисахаридом (LPS), и дифференцировку клеток PC12, меру нейротрофической активности. Производное флавона CMS-140 и производное хинолона CMS-121 в 600 и 400 в разы более активны, чем физетин, в анализе ишемии (рисунок. Таким образом, можно поддерживать многоцелевые качества полифенола, одновременно улучшая как физико-химические, так и Фармакологические свойства соединения.

- Кандидаты на лекарство от болезни Альцгеймера (препарат AD): CAD31

Все многочисленные физиологические эффекты CAD31 были благоприятными в контексте предотвращения некоторых токсических явлений при старческих возрастных нейродегенеративных заболеваниях.

CAD31 является кандидатом в лекарство от болезни Альцгеймера (AD), который был выбран на основании его способности стимулировать репликацию клеток-предшественников нервных клеток, происходящих из эмбриональных стволовых клеток человека, а также у мышей APPswe / PS1ΔE9 AD. Чтобы переместить CAD-31 в клинику, были предприняты эксперименты для определения ее нейропротекторных и фармакологических свойств, а также для оценки его терапевтической эффективности в строгой мышиной модели AD.

CAD31 обладает мощными нейропротекторными свойствами в шести различных анализах нервных клеток, которые имитируют токсичность, наблюдаемую в старом мозге. Фармакологические и предварительные токсикологические исследования показывают, что CAD31 проникает в мозг и, вероятно, безопасен. При скармливании старым, симптоматическим мышам APPswe / PS1ΔE9 AD, начинающимся в возрасте 10 месяцев для дополнительных месяцев 3 в терапевтической модели заболевания, наблюдалось снижение дефицита памяти и воспаления мозга, а также увеличение экспрессии синаптические белки. Данные низкомолекулярного метаболизма мозга и плазмы показали, что основное влияние CAD-31 сосредоточено на метаболизме жирных кислот и воспалении. Анализ путей данных по экспрессии генов показал, что CAD-31 оказывал значительное влияние на образование синапсов и метаболические пути энергии AD.

Заключение

Исследовательская группа сейчас сосредоточена на получении двух ВНП в клинических испытаниях на людях. Производное физетина, CMS121, в настоящее время находится на токсикологических исследованиях на животных, необходимых для одобрения FDA для начала клинических испытаний. Производное куркумина, J147, находится на рассмотрении FDA для разрешения начать клинические испытания для AD в начале следующего года. Группа планирует включить биохимические маркеры старения в клинические испытания для оценки потенциальных геропротекторных эффектов. Исследователи утверждают, что обнаружение этих кандидатов на лекарство от БА подтверждает модель, которую они разработали, в качестве правдоподобного метода выявления дополнительных ВНП соединения это поможет продвинуть здоровое старение. Это может значительно ускорить разработку лекарств для лечения болезней старения, от которых в настоящее время нет лекарств.

1 Нравится
674 Просмотров

Комментарии закрыты.